制剂GMP车间在线清洗与灭菌

在制剂生产中，设备的清洗与灭菌占有特殊的地位，在线清洗是一种包括设备 、管道、操作规程、清洗剂配方、自动控制和监控要求的整套技术系统。 能在不拆卸、不挪动设备和管道的情况下，根据流体力学的分析，利用受控的清洗液的循环流动，清洗污垢。GMP规定制剂GMP车间设备要易于清洗，尤其是更换产品时，对所有设备、管道及容器等按规定须彻底清洗和灭菌，以消除活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、环境污染物质的污染，消除冲洗水残留物及设备运行过程中释放出的异物和不溶性微粒，降低或消除微生物及热原对产品的污染。应该说在线清洗(CIP)和在线灭菌(SIP)的洁净和灭菌系统建立不起来，则制剂设备GMP达标将十分困难。目前制剂GMP车间的清洗和灭菌现状是在车间辅助区设立清洗间，清洗间的清洗对象主要是容器和工器具，设备清洗是一个问题。因此国内制剂设备的设计应尽快设计和建立在线清洗和在线灭菌的洁净、灭菌系统，以解决不便搬动设备的在线清洗和在线灭菌，扭转我国制剂设备设计中在线清洗和在线灭菌系统设计的局面。同时在制剂设备设计和安装时，要考虑CIP和SIP因素以及由此而引起的相关问题，如清洗后的干燥等。

以无菌注射剂生产过程为例，工艺设备的清洗手段通常分为手工、半自动和全自动。手工清洗又称拆洗，如灌装机灌装头、软管等，只有拆洗才能确保清洁效果(应注意人工清洗在克服了物料间污染的同时，常常容易带来新的污染，加上设备结构因素使之不易清洗)。清洗不锈钢过滤器用超声波清洗器属半自动清洗设备，大型固定设备需采用特殊的清洗方式，即在线清洗。在一个预定的时间里，将一定温度的清洗液和淋洗液以控制的流速通过待清洗的系统循环而达到清洗的目的，这种方式适用于注射用水系统、灌装系统、配制系统及过滤系统等。在在线清洗中，有两点不变，一是待清洗系统的位置不变，二是其安装基本不变，只有局部因清洗的需要作临时性变动，清洗程序结束后，安装即恢复原样。

一个稳定的在线清洗系统在于优良的设计，而设计的首要任务是根据待清洗系统的实际情况来确定合适的清洗程序。首先要确定清洗的范围，凡是直接接触产品的设备都要清洗。二是确定产品品种，因为不同的品种，其理化性质不同，其清洗程序也要作相应的变化才能使其符合规定。还有清洗条件的确定、清洗剂的选择、清洗工具的选型或设计。并根据在线清洗过程中的待监测的关键参数和条件(如时间、温度、电导、pH和流量)来确定采用什么样的控制、监控及记录仪表等，特别应重视对制剂系统的中间设备、中间环节的在线清洗及监测。

清洗设备的设计与制造应当遵循便于维护及保养，设备所用的材料和产品与清洁剂不发生反应等项原则，清洗工具便于接装入待清洗系统或从系统中拆除前提。还应特别注意微生物污染问题，尤其是清洁后不再作进步灭菌系统应特别注意微生物污染的风险。措施如系统管路应有适当的倾斜度，避免积水；清洗设备及所用的清洗剂应保持好的卫生学状态等。

清洗剂在清洗中作用重大，按照作用机理可分为溶剂、表面活性剂、化学清洗剂、吸附剂、酶制剂等几类。水是重要的溶剂，它具有价廉易得、溶解分散力强、无味、等突出优点，清洗剂的选择取决于待清洗设备表面及表面污染物质的性质。按照具体问题具体对待的原则，如大容量注射剂生产中，常用的在线清洗的清洗剂是碳酸氢钠和氢氧化钠，因为它们具有去污力强和易被淋洗掉的特点，同时碳酸氢钠可作为注射剂的原料，氢氧化钠常用来调节注射剂的pH。中净环球净化可提供GMP车间、固体制剂车间的咨询、规划、设计、施工、安装改造等配套服务。

在线灭菌是制剂设备GMP达标的另一个重要方面。可采用在线灭菌的系统是无菌产品生产过程的管道输送线、配制釜、过滤系统、灌状系统、冻干机和水处理系统等。在线灭菌所需的拆装操作很少，容易实现自动化，从而减少人员的疏忽所致的污染及其他不利影响。在大容量注射器生产系统设计时应当充分考虑系统在线灭菌的要求。如在氨基酸液配制过程中所用的回滤泵、乳剂生产系统的乳化机和注射用水系统中保持注射用水循环的循环泵是不宜进行在线灭菌，在在线灭菌时应当将它们暂时“短路”，排除在在线灭菌系统外；又如灌装系统中灌装机的灌装头部分的部件结构比较复杂，同品种生产每天或同一天不同品种生产后均需拆洗，它们在清洗后应进行在线灭菌。另一方面，整个系统中应有合适的空气和冷凝水排放口，应有完善的控制与监测措施来匹配，以免造成在线灭菌系统不能正常运转。至于具体产品采用何种灭菌方法，重要的不在于采用什么灭菌方法灭菌，而在于使用灭菌方法的可靠性。值得提出的是臭氧灭菌法，它具有强大而广谱的杀菌作用，适合应用于多种致病微生物，原料易得，有较高的扩散性，灭菌无死角，浓度分布均匀，特别是臭氧能快速分解成氧气和单原子氧，单原子氧又可以自身结合成氧分子，不存在任何特殊残留物，没有二次污染问题，具有良好的环保性，是公认的绿色灭菌剂。臭氧灭菌具有高效彻底、高洁净性、操作方便使用经济的特点，它在制剂品生产设备系统在线灭菌中，能克服溶剂法(如酒精)、高压蒸汽法具有的溶剂用量大，灭菌时间长，操作过程复杂以及易残留等问题，只要将高浓度的臭氧直接打入系统中，保持臭氧尾气有一定的浓度，就可以达到灭菌的目的。臭氧灭菌技术给制品工业进行GMP验证和接受国家GMP认证提供了有力的武器。清洁和灭菌是驱除微生物污染的主要手段，但须保证清洁及灭菌的彻底性，以往清洁与灭菌往往是联系在一起，总是在清洁之后再进行灭菌，灭菌结束后再次清洁比较麻烦。应用紫外线照射法，采用的紫外线灯管会随使用时间的增加而减退，因而灭菌能力也不断减退。

在线灭菌的具体方案须在实际应用以前通过一定的方法予以确认，这种确认是通过恰当的灭菌验证试验，证明灭菌的方法是完整的、可靠的。制剂设备的材料选择也须满足设备表面处于无菌状态，它要能够耐受高温蒸汽或化学气体的灭菌处理，若灭菌使用的是纯蒸汽，则纯蒸汽对不锈钢材料的晶间会产生腐蚀，设备就需要用抗高温水对晶间腐蚀能力较强的含Mo和Cr等元素的材料(如316L)来制造。所有灭菌方法的效果与产品的内在质量、污染的形式、污染程度和产品制造的设备以及客观条件有关，总的原则是被灭菌的制剂设备须尽可能没有微生物污染。

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