无菌制剂无尘车间生产设备

无菌产品包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等，无菌制剂的生产工艺一般分为灭菌工艺和无菌生产工艺。无菌产品通常要求在严格的生产环境中进行产品灌装和容器的密封，结合后续的最终产品的灭菌工艺确保无菌水平。尤其是无菌生产工艺，容器和密封组件首先以适当的方式分别灭菌和除热原，然后在层流保护下进行灌装和密封。相对于最终灭菌工艺，其风险点更多，需要严格控制每个工艺操作步骤的无菌状态。

常见的无菌制剂分为水针剂和粉针剂两种，通用生产设备包括配制罐、除菌过滤、灭菌设备、洗烘灌、清洗设备、隔离器设备。对于冻干制剂，还包含冻干机、洗瓶、烘干、灌装设备，通常为联动运行。

（1）配制罐

溶液的配制是按照工艺规程要求把各活性成分、辅料以及溶解成分进行配制，并按顺序进行混合，制成批配制溶液，以待下一步的灌装。配制可以包括固体活性成分的溶解，或者简单的液体混合，还可以包括更为复杂的操作，例如乳化或者脂质体的形成。液体制剂应用注射用水作为溶剂，或使用适量的有机溶剂。

通常分为一步配制和两步配制（浓配和稀配)。

（2）选烘灌联动线

无菌制剂所用的包装容器主要有西林瓶、安瓶瓶等。对这些容器进行清洗的设备是洗瓶机，包括上瓶单元、理瓶单元、超声波清洗单元、吹洗单元、出瓶单元等，清洗步骤分为预洗、纯化水清洗和注射用水清洗。清洗干净的容器在层流保护下进人隧道除热原烘箱进行干燥和除热原，隧道烘箱可以采用单向流也可采用热辐射裝置，不管采用哪种方式，一般都分为预热段、高温灭菌段和冷却段，容器在隧道灭菌段结合设定温度和停留的时间达到所需的灭菌和除热原效果。容器在冷却段降温到不能响灌裝产品质量的温度，在层流的保护下进人灌封机。

无菌生产灌装封口单元为高风险操作，均需要在层流保护下进行，通常为半隔离系统，除非有故障需要处理，人员不应进入灌封区域。通常包括灌装单元、压寨单元、轧盖单元(或者封口单元)，装量控制通常分为体积控制或重量控制两种模式。中净环球净化可提供GMP车间、无尘车间、微生物实验室的咨询、规划、设计、施工、安装改造等配套服务。

（3）冻干机

冷冻干燥是指将被干燥含水物料冷冻到其共晶点温度以下，凝结为固体后，在适当的真空度下逐渐升温，利用水的升华性能使冰直接升华为水蒸气，再利用真空系统中的捕水器将水蒸气冷凝，使物料低温脱水而达到干燥目的的一种技术。该过程常包括三个步骤即预冻、一次干燥（升华）和二次干燥（解吸附）。生产工艺一般包括以下步骤。

①将赋形剂溶解于适当的溶剂中，通常使用注射用水。

②通过 0.22μm 除菌过滤器进行除菌。

③灌装到各个已灭菌的容器中，并在无菌条件下进行半压塞。

④在无菌条件下将半压塞后的容器转移至冻干箱内。

⑤溶液的预冻：将半压塞后的容器置于冻干箱的隔板上面。

⑥箱体抽真空并对隔板升温，以便在冷冻状态下通过升华除去水分。

⑦全压塞密封：通常由安装在冻干机内的液压式或螺杆式压塞裝置完成。

（4）灭菌设备

灭菌是应用物理或者化学方法去除微生物繁殖体或者芽孢，使其达到无菌的处理手段，最大限度地提高无菌制剂的安全性，物理灭菌法是利用蛋白质与核酸具有遇热、射线等不稳定的特性，利用加热，射线和过滤来去除微生物，包括干热灭菌法、湿热天菌法、除菌过滤法和辐射灭菌法等。化学灭菌法指化学品直接作用于微生物而将其杀灭的方法，分为气体灭菌剂和液体灭菌剂。无论何种灭菌方法，无菌保证水平一般要求达到10^-6即含量为 10⁶等级活菌灭菌后存活不超过1个。

①湿热灭菌法    湿热灭菌法是指装载物品在灭菌器内利用高压蒸汽加热一定温度来杀死微生物，具有穿透力强、传导快、灭菌能力更强、无残留、不污染环境的优点，是行业推荐的灭菌方法。一般又分为脉动真空灭菌程序、混合蒸汽-空气灭菌程序、过热水灭菌程序等，根据不同的灭菌物品来选择。湿热灭菌的温度一般不会很高，比如 115℃、121℃、134℃等。

②干热灭菌法    干热灭菌法是指装载物品在灭菌器内利用电加热器达到一定温度来杀死微生物，一般用于耐高温物品的灭菌，如玻璃、金属设备、器具等不需要湿气穿透的物晶灭菌，不适用于橡胶、塑料及大部分的灭菌。通常灭菌温度要高于 160℃，高于 250℃能用于除去热原。

③辐射灭菌法    辐射灭菌法是利用 γ射线、X 射线和粒子辐射处理装置，来灭微生物的灭菌方法，适用于不耐热物品的处理，而且可以包装后进行灭菌。④除菌过滤法     过滤除菌法的关键设备是过滤器，一般用于液体物料的过滤除菌。除菌过滤器除了要保证能够达到 10^-6的无菌保证水平外，还需要保证制备材料的安全性、与料液的相容性、细菌截留效率、使用前后的结构完整性等。通常认为标称精度为 0.45μm 以上等级的过滤器才能作为除菌过滤器使用。

⑤化学灭菌法    化学灭菌法是一种低温灭菌方法，适用于不宜用其他方法灭菌的、热敏感的产品或者部件，如塑料瓶、橡胶管、狭窄空间灭菌等。常用的方法有环氧乙烷，过氧化氢、强酸强碱等。

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