各国GMP对制药GMP车间用水的要求

（1）中国 GMP （2010 年修订）

中国 GMP（2010 年修订）中对制药GMP车间中制药用水有明确的规定，具体如下。

第九十六条    制药用水应当适合其用途，并符合《中国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。

第九十七条    水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。

第九十八条    纯化水、注射用水储罐和输送管道所用的材料应当耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的蔬水性除菌过滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。

第九十九条    纯化水、注射用水的制备、储存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用 70℃以上保温循环。

第一百条    应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。

第一百零一条    应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。

在中国 GMP（2010 年修订）附录 2“原料药”中：

第十一条    非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。

在中国 GMP（2010 年修订)附录 5“中药制剂”中：

第三十二条    中药材洗涤、浸润、提取用工艺用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用工艺用水应采用纯化水。

（2）欧盟 GMP

欧盟 GMP 规定：水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准、水系统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、储存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在 70℃以上保温循环。

欧盟 GMP 对制药用水的要求主要体现在如下三个方面。

①调水质需满足《欧洲药典》的要求。

②强调“质量源于设计（QbD）”，制药用水的设计能力需匹配其运行能力。

③强调“过程控制”的重要性，并明确“防止微生物快速滋生”是制药用水运行中最重要的内容。

（3）WHO GMP

2012年，WHO TRS 970 Annex 2 WHO Good Manufacturing Practices： Water for Pharmaceutical Use 中，对制药用水有明确要求，其主要内容包含制药用水的一般要求，制药用水的质量标准，制药用水在工艺和剂型中的应用，制药用水的纯化、储存与分配系统，制药用水系统运行中的考虑因素，制药用水系统的其他指导要求等。具体内容如下。

①制药用水的一般要求     WHO GMP 主要关注系统是否稳定、持续地生产符合预期质量的制药用水；水系统的使用（如预防性维护计划）需要质量管理部门的批准；水系统的水源和制备得到的纯化水和注射用水中的电导率、TOC（总有机碳)、微生物和一定的物理属性（如温度）需定期得到检测并将结果进行记录。中净环球净化可提供GMP车间、净化工程、洁净室、无菌车间、无尘实验室的咨询、规划、设计、施工、安装改造等配套服务。

②制药用水的质量标准     WHO GMP 主要对饮用水、纯化水、高纯水、注射用水和其他级别的制药用水（如分析用水）的质量标准进行了明确的描述。

③制葯用水在工艺和剂型中的应用     WHO GMP 明确药品药监机构將确立各自工艺和剂型中制药用水的使用标准和准则，对制药用水的质量要求需考虑中间品或最终产品的特性，对高纯水有明确的说明。同时，纯蒸汽的冷凝水水质和注射用水质量标准一致。

④制药用水的纯化、储存与分配系统    在 WHO GMP 中明确介绍了饮用水、纯化水，高纯水和注射用水的纯化方法。储存与分配系统为制药用水系统中的重要组成部分，因储存与分配系统无任何纯化处理功能，避免储存与分配系统中的制药用水的水质发生二次污染尤为关键。储存与分配系统所用的材质需适用于任何质量的制药用水并保证不对水质产生负面影响。储存与分配系统需要设计良好的灭菌方式，以便有效控制微生物负荷。对于纯化水和注射用水储罐，需要安装呼吸器、压力监控和爆破片，并具备缓冲能力以满足连续运行和同歇生产的需求。

⑤制药用水系统运行的考虑因素    需要有效的工厂验收测试（FAT）和现场验收测试(SAT)，需要有验证计划或遵循设计确认（DQ)、安装确认（IQ）和运行确认（OQ）原则，性能确认（PQ）采用三阶段法进行。

⑥制药用水的其他指导要求    通过在线或离线方法进行水质质量的监测，在给定的周期内按照规定程序进行系统维护，定期对系统各个部分进行检查。

（4）FDA cGMP

FDA cGMP并没有关于制药用水的直接要求，很少涉及制药用水的设计，通常认为cGMP 中关于设备的部分都是与制药用水系统有关的要求（《21CFR Part 211 Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals》)。其中 FDA cGMP要求“接触药品成分、工艺原料或药物产品的表面不应与物料发生反应、附着或吸附而改变药物的安全、均一性、强度、质量或纯度”。以下几点是 FDA 对制药用水的堂规要求。

①放口需满足空气隔断（air gap）的要求。

②制药用水用的热交换器需采用防止交叉污染的双板管式换热器。

③储罐需安装呼吸器。

④需要有日常维护计划。

⑤需要有清洗和除菌的书面程序，并保存记录。

⑥需要有制药用水系统标准操作程序（SOP）。

除此之外，FDA 在 1993 年发布的《高纯水系统检查指南》通常被认为是正式的选规求。该指南对制药用水有以下要求。

要求注射用水回路的用点处无过滤器；多数注射用水分配系统管道材质为 316L 不锈钢；热交换器采用双板设计或采用压差监测；要求储罐采用呼吸器，防止外界污染；管道坡度要求；使用卫生型密封泵；静置保存时 24h 内使用；最后冲洗用水的质量需达到注射用水标准；未添加挥发性蒸汽。

需要注意的是，该指南一直未更新，实际上该指南是一个最基本的要求。FDA的检查已经超过了该指南的要求。

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