gmp厂房洁净工程的清洁验证

所有验证活动应有计划，清洁验证计划的要求应在主计划或类似文件中规定和记录。计划应描述职责、清洁验证原则、策略和实施要求。

清洁验证计划有两种编制方式，一种是编制包括所有要素的详细的清洁验证计划，另一种是编制简略版的清洁验证计划，额外准备清洁验证执行或项目计划，详细说明清洁验证要求。

清洁验证计划应说明清洁验证的重要方面，计划的构成及所需提供的适当细节取决于特定设施的实际操作，计划的构成包括但不限于以下主题。

（1）目的

说明编制清洁验证的目的。清洁验证计划有助于公司管理层了解验证活动所涉及时间、人员的安排，以及进行相关确认与验证活动的必要性，有助于验证团队成员了解各自的职责，此外让参与这个项目的人员以及检查人员能够从全局了解该工厂所使用的验证方法和所有的验证活动。

（2）范围

说明清洁验证的评估范围。清洁验证计划应包括清洁验证的一般原则，可接受标准计算，分组（矩阵)和较差条件产品评估等方面的规定。

（3）职责规定

对清洁验证过程中各部门的职责进行详细规定与描述。

（4）产品与设备分组(矩阵）和较差条件产品评估

列出清洁验证的待评估产品和设备清单，给出产品分组和设备分组和较差条件评估原则。该评估可以在编制验证计划时进行也可以在评估阶段进行，在清洁验证方案中要给出较差条件产品评估结论。

通常情况下，—条生产线会同时生产多个品种，每个品种由活性成分和辅料组成，在清洁验证中不必为所有残留物制定限度标准并一一检测，因为这是不切实际且没有必要的。在一定意义上，清洁的过程是个溶解的过程，因此通常的做法是从各组分中确定较难清洁的物质，作为目标化合物即验证对象，目标化合物一般要考虑其特性，包括:

①溶解性风险;

②难于清洁,如对设备表面材质有一定附着力;

③配方中包含难以清洁的油脂、色料或矫味剂的产品（颜色、香味与味道);

④生产量高的品种（生产频率高的产品相应的清洁频率高);

⑤清洁过程如果使用清洁剂，则其残留物也应视为标记物。

同一工序使用到的设备可能会有很多种，对于同—类型的设备，可以考虑对其分组并同时进行验证。对于设备分组，以形式和功能为标准定义分组原则,设计和功能相似，大小不同的设备可以分为一组。

（5）残留限度的计算和可接受标准

清洁验证计划应给出残留限度的计算方法和可接受标准制定原则。

如何确定残留物限度是个复杂的问题，企业应当根据其生产设备和产品的实际情况,制定科学合理的、能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。

①目检合格限度    目检要求不得有可见残留物，在每次清洁完后都要求进行检查并对检查结果讲行记录，此项检查限度应该作为清洁验证接受限度的第一个接受标准。

②化学残留可接受限度    计算化学残留可接受限度有三种方法，采用健康基础数据的可接受标准、生物活性限度（较低日剂量的1/1000）和浓度限度（10mg/kg)。在考虑可接受残留限度时，综合考虑三种方法，选择较严格的标准作为清洁验证标准。

a.基于健康基础数据的可接受标准    在可以获得可接受日暴露水平（ADE)或允许日暴露量（PDE)值时，较大允许残留（MACO)应基于ADE计算。MACO计算的原则是基于ADE/PDE值，计算允许从上一产品带入下一产品中的残留量。

根据式计算ADE值或PDE值，将结果用于 MACO值的计算:

ADE=NOAEL ×BW/(UFc×MF×PK)

根据式从ADE值计算MACO值:

MACO=ADE_previous×MBS_next /TDD _next

式中，ADE为可接受日暴露水平:NOAEL 为无可见副反应水平；MACO为允许较大残留，即从上一产品带入下一产品的较大可接受量:BW为平均成人体重，UFc为组分不确定因子，反映单个变量之间、不同品种差异、亚急性折算为急性外推、较低可见损害作用水平到无可见损害作用水平的推断，数据完整性等补偿因素的综合系数, MBS_next 为下一产品的较小批量；TDD _next为下一产品的标准治疗日服用剂量。中净环球净化可提供GMP车间、洁净厂房的咨询、规划、设计、施工、安装改造等配套服务。

b.基于日治疗剂量的可接受限度:较低日治疗剂量的1/1000。

根据制品的生物学活性数据—较低日治疗剂量（MTDD)确定残留物的限度是制品企业普遍采用的方法。一般取较低日治疗剂量 1/1000为残留物限度，可以认为即使存在很大个体差异，该残留量也不会对人体产生反应。

一般表面计算公式如下:

L_1/1000=MTD_a /1000×N_b/MDD_b ×S_b

式中，MTD_a为清洁前产品较小日给剂量中的活性成分含量; N_b 为清洁后产品的批量; MDD_b为清洁后产品的较大日给剂量的活性成分含量; S_b为清洁后产品活性成分含量的百分比,%（W/W)。

c.浓度限度:十万分之一（10mg/kg)。

微生物残留可接受限度    清洁的微生物验证可以和清洁的化学验证同步进行。微生物的特点是在一定环境条件下会迅速繁殖,数量急剧增加,而且空气中存在的微生物能通过各种途径污染已清洁的设备。设备清洁后存放的时间越长，被微生物污染的概率越大。因此,企业应综合考虑其生产实际情况和需求,自行制定微生物污染水平控制的限度及清洁后到下次生产的较长贮存期限。

残留溶剂可接受限度    制品生产和清洁中可能用到除水之外的有机溶剂，ICH在《残留溶剂指南》中将溶剂分为以下3个级别。

a.一类溶剂    因其具有不可接受的对环境造成公害，一类溶剂在制品生产中不应该被使用。

b.二类溶剂    此类溶剂需要严格限制允许的每日摄入量。

c.三类溶剂    此类溶剂对人体危害小。

ICH《残留溶剂指南》规定，一类、二类溶剂仅在不可替代的情况下用于制品生产，但不能用作清洁剂。在无法避免时，三类溶剂可作为清洁剂，其在下一产品生产中允许的溶剂残留浓度不应超过初始溶剂浓度的0.5%。

（6）较难清洁部位和取样点

清洁验证计划中应给出取样点选择原则。

设备较难清洁部位一般是根据生产经验及评估进行确定，考虑到在线清洁无法覆盖的区域及手工清洁中无法拆卸的部件表面，另外对于设备中不同组成部分，使用到的不同材质,需要对其进行综合考虑,确认设备较难清洁部位。

确定较难清洁部位首先可以作为设备设计时的参考，其次能进一步确认清洁验证中的取样点,但这个过程仅适用于淋洗法取样的方式。

 （7）清洁验证取样方法确认

清洁验证中取样方法验证是清洁验证成功执行的前提，在清洁验证计划中应给出方法验证的策略和要求。

（8）清洁验证计划的其他内容

①清洁验证计划的其他内容还包括不局限于如下内容:

②清洁验证时间计划表;

③清洁验证日常监测/维护要求;

④参考文件;

⑤附录。

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