无菌制剂GMP车间清洁验证运用风险评估

清洁验证中合理运用风险评估可达到如下目的:

选出清洁验证目标产品，有效地减少清洁验证工作量,提高清洁验证的适用性;

选出取样点位置并选择合理的取样方法,从而更高效地开展清洁验证。

从相关的工艺系统知识、污染物和设备清洁辅助系统中进行风险评估、确认。这些系统要进行设计审核，然后根据相关的可接受标准确认，证明已经达到系统的相关要求。在清洁验证执行的过程中，有很多导致清洁验证不成功的因素，每个因素都存在着不同的潜在的风险，必须对每个因素进行充分的分析、评估,确保清洁验证顺利地进行,图5-3-3用鱼骨图分析确认所有可能的影响因素。

（1）环境

环境因素对清洁验证的影响至关重要，一个良好的环境能够保证清洁验证顺利地进行。环境因素影响清洁验证过程中的微生物残留项目，不同级别的环境有不同的微生物和尘埃粒子要求，在进行清洁验证之前，必须确保 HVAC的性能确认已完成，环境的温湿度已经符合要求。特别是清洁后的设备的储存条件，清洁后的设备必须储存在干燥的环境中，需要进行干净设备保留时间和脏设备保留时间的验证，而这两个时间验证主要是针对微生物残留限度，因为环境因素如不能被有效控制，必定导致清洁验证失败。

（2）方法

清洁验证执行之前，必须完成与清洁验证相关的分析方法和取样方法验证以及所有相关设备的清洁SOP。在设备清洁SOP 中必须清楚地描述T.A.C.T（Temperature,Acion,Concentration.Time)参数,确保清洁程序的可操作性。

（3）人员

对于参与清洁验证的相关人员，特别是参与清洁验证相关设备清洁的操作人员，必须搂受相关的清洁程序培训,保证设备清洁的一致性，必要时在清洁验证过程中可以采用不同的班组人员对设备进行清洁，从而证明清洁SOP 的耐用性。执行清洁验证的人员必须全部通过清洁验证方案的培训，在执行过程中，尽量选用有经验的人员，尤其是取样操作人员,必须通过回收率实验的培训,否则不能进行取样操作。

（4）材料

为了使设备的清洁达到一定的洁净度，设备的清洁必须严格选用清洁剂和清洁工具，清洁剂必须采用成分单一和制品行业允许的清洁剂，而且在清洁验证执行的过程中要测定清洁剂残留，清洁工具一定要选择没有任何脱落物质的清洁工具，重要的清洁工具的变更可能导致清洁程序重新验证。设备清洁所采用水的质量对于可接受标准的制定有着很大的影响,不同的水质清洁代表着不同的洁净要求，比如注射用水清洁一般都是在无菌制剂厂房中进行，而纯化水对设备的清洁一般都在非无菌制剂厂房中进行，所以是结束时清洁用水的质量好坏决定着清洁验证微生物限度制定原则。

制品生产过程中，每个公司的每个GMP车间都会有很多品种和剂型制品，由于在清洁验证过程中，要耗费大量的人力和物力,不可能针对每个品种都要单种地进行清洁验证，为了降低成本和将复杂的清洁验证简单化,需要对车间所有的品种和剂型进行分组分类，从中选择较差条件的产品进行清洁验证。中净环球净化可提供无菌室、制剂GMP车间的咨询、规划、设计、施工、安装改造等配套服务。

     （5）测量

清洁验证过程中涉及的所有设备的仪器仪表必须进行校准，确保获得数据的准确性。考虑不同人员操作的差异性，取样操作应由经过严格培训并能严格遵守规程的人员进行，同时为保证样品具有较好的重现性，取样操作应由完成回收率实验的人员进行操作。棉签使用前用取样溶剂预先清洁，以防止纤维残留在取样位置表面。不同材质的回收率实验在此方案进行前必须完成，应由同一人至少讲行3次换作，结果应大于或等于50%，三次结果的 RSD应不大于20%，为确保产品的安全性，在计算残留量时应以较低的回收值代入，即算得较大可能残留量。将不同材质的回收率结果进行对比，为较大限度地降低污染的风险，采取回收率较低的材质作为较终回收率。

（6）设备

每个公司的产品有不同的剂型，每个剂型使用的设备也各不相同，且可能生产不同产品，在清洁验证的执行过程中，不可能对每个产品的设备链进行验证。如果一个公司某剂型的产品非常多，那么清洁验证周期会很长，浪费大量的人力和物力资源。所以通常会根据产品使用的设备链和产品的相似性对设备链进行分组验证，对于同一类别的设备链，只需要选择较差条件设备链验证，只要较差条件设备链通过验证，那么其余的设备链也就不需要进行验证,大大减轻清洁验证工作量。

制剂生产过程中，由于设备的种类非常多，每个设各都有不同的几何形状。所以设备取样点的选择是非常重要的，所选择的取样点必须有很强的代表性，取样点结果合格，证明该设备的清洁程序是适用的。

因为在清洁验证过程中主要的目的是证明上批产品的活性成分对下批产品没有造成污染，所以对于有些没有接触到活性成分的设备，我们可以适当地制定其测试项目，并不是所有的测试项目都是一成不变的。

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