片剂净化车间制粒工艺要求

本文介绍了片剂净化车间制粒工艺控制要点、注意事项、生产常见问题及解决方案。

①片剂净化车间制粒工艺控制要点：

a.含量：按该片剂成品的检验方法进行测定。b.水分：压片用干颗粒含水量一般为3%~5%；化学制品干颗粒含水量为1%~3%，但个别品种可例外。c.颗粒大小、松紧度：颗粒过硬， 压片易产生麻面；松颗粒易碎成细粉，压片时易产生松片、裂片等。

②注意事项：制粒干燥时对湿热不稳定的制物应该缩短干燥的时间。对湿热稳定的制物，其干燥温度可适当增高到80~ 100℃。含结晶水的制物，干燥温度不宜高，时间不宜长，因为失去过多的结晶水可使颗粒松脆而影响压片及崩解。干燥时温度应逐渐升高，否则颗粒表面干燥后结成一层硬膜而影响内部水分的蒸发，颗粒中如有淀粉或糖粉，骤遇高温时能引起糊化或熔化，使颗粒变硬不易崩解；颗粒的干燥程度可以通过检测颗粒的水分来控制，如果不控制水分，将会影响压片工序，含水量太多易发生粘冲，太低则不利于压片成型。

③常见问题及解决

a.流化床制粒中易出现的问题：流化床制粒过程中微粒长大的机理分为包衣长大和团聚长大。包衣长大是黏合剂以雾滴形式铺展在颗粒表面，层层包裹，使颗粒长大；团聚长大是指两个或两个以上的颗粒由黏合剂形成的液体桥或固体桥而团聚在一起， 使颗粒长大。在制粒过程中，经常遇到的问题有以下几个方面。

(i)颗粒粒径分布较宽，细粉太多：风机频率太高或喷枪位置较高，增加了黏合剂的溶剂挥发，造成物料不能完全润湿，颗粒间不能形成稳定的固体桥，呈现喷雾干燥现象，阻断颗粒团聚长大。黏合剂的用量较少，可以增加黏合剂的用量，使较多的颗粒间形成固体桥，促进颗粒长大。黏合剂的种类或浓度不合适，颗粒间不能形成稳定的固体桥，建议更换黏度较大的黏合剂，但同时需注意黏合剂黏度太大会造成堵枪。喷枪的喷雾范围小于物料床的面积，造成中间物料因接触较多黏合剂而形成较大颗粒，而外围物料因接触黏合剂较少而形成的颗粒较小。此时应调节喷枪的喷雾范围使其与物料床面积相同(若黏合剂喷雾范围过大，则造成湿物料贴壁)，此外也可调整物料的流化状态，若物料的流化状态好，也能使物料颗粒的粒径分布符合要求。

(ii)颗粒中有较大颗粒，甚至塌床：颗粒较大的原因是黏合剂与颗粒接触后不能及时干燥，黏合剂在大量粉末颗粒间形成液体桥使物料团聚形成较大颗粒。防止形成较大颗粒或塌床的方法有：增加雾化压力或降低供液速度，使雾滴减小，黏合剂与颗粒接触后及时干燥，防止黏合剂与大量物料团聚；增加风机频率，改善物料流化状态，防止物料粘连结块；升高进风温度，使雾滴与颗粒接触后能及时干燥，防止物料继续长大；注意空气湿度，当空气湿度较大时，物料的干燥效率降低。因此，应降低供液速度或提高进风温度。当物料中有低温熔化的物料时，应注意控制进风温度和流化状态，防止局部温度过高，物料熔化堵塞分布板，导致物料结块或塌床。

(iii)片剂粉堵枪头：风机频率太高或枪头的位置太低，造成沸腾的物料与枪头的距离太近，湿物料粘在枪头上造成堵枪。物料的供液速度太大，造成湿物料不能及时干燥，细粉粘在枪头上，时间越长物料越多，造成堵枪。黏合剂的黏度大，且黏合剂内有不溶性颗粒，易造成堵枪，因此黏合剂为混悬液时，使用前应过筛。

(iv)颗粒的含量或收率较低：一般制粒过程中， 流化床的捕集袋只能收集20μm以上的物料，若物料的粒径较小，细粉易被气流被吹走，或因静电作用吸附在捕集袋上，即使抖袋也无法将制物完全收集起来。因此注意物料的粒径，减少物料损失，制粒开始时风量要小，此时颗粒尚未形成，风量过大会将粉末吹走，含量容易偏低；随着制粒时间增加，颗粒形成，物料密度增大，风量需要及时调大；黏合剂喷完后，逐渐进入干燥阶段，黏合剂溶媒蒸发，颗粒密度减小，风量需要逐渐调小。对于含量较低的制物，在制粒时，一般将制物加入黏合剂中，制物与黏合剂一起均匀喷洒在物料上，但是应注意控制风机频率和供液速度，减少喷雾干燥现象，减少物料损失。

(v)颗粒外干内湿：流化床的进风温度太高，颗粒表面的溶媒过快蒸发，阻挡内层溶媒向外扩散，应适当降低进风温度。熔点低的物料熔化团聚后，出料时也容易发现类似的颗粒外干内湿现象。因此若物料内有熔点较低的物料时，应注意排除物料熔化的原因。

(vi)制粒过程中物料静电严重：流化床制粒开始时 ，物料的静电很严重，可采用提高供液速度，增加空气湿度，或加入少量的微粉硅胶对于消除静电也非常有帮助。除此之外，由于物料的粒径越小，制粒时静电越严重，物料贴壁越严重，可适度增加物料粒径。中净环球净化可提供片剂净化车间、无菌车间的咨询、规划、设计、施工、安装改造等配套服务。

b. 片剂净化车间湿法制粒常见问题

(i)物料结块严重：即过度制粒。 当黏合剂加入过快、过量或是制粒时间过长时，就会造成过度制粒现象，因此在制粒时应注意观察软材和湿颗粒情况，防止过度制粒。

(ii)颗粒松散且细粉较多：黏合剂中含有乙醇时， 且乙醇的含量较高时，制得的颗粒会较为松散；黏合剂的加入量少，或制粒时间短，部分物料并未形成颗粒，则制得的颗粒中细粉较多；黏合剂种类选择不合适，粉末之间不能形成固体桥，建议更换黏度较大的黏合剂。

(iii)制粒过程中物料中有较大的过湿颗粒：物料中有较大的过湿颗粒，但其他物料仍成粉状。可能原因有：制粒用的高速搅拌切割制粒机的搅拌速度和制粒刀的转速较低，不能将黏合剂迅速分散；物料中有易溶于黏合剂溶液的物料，建议更换黏合剂溶剂；物料中有遇水后黏度较大的物料，可选用乙醇或部分比例的乙醇溶液作为黏合剂。

c. 片剂净化车间干法制粒常见问题

(i)颗粒过硬：干法制粒过程中， 如果压辊压力过高，则压得颗粒过硬，导致颗粒的可压性降低，在接下来的压片时，需要较大压力才能压制成型，或制得的片剂硬度较小；当部分颗粒过硬时，也易产生花片现象，当干颗粒过硬时，还使得颗粒难以溶于水，影响到颗粒的崩解。

(ii)颗粒的圆整度低：颗粒的圆整度直接影响颗粒的流动性。干法制粒所得颗粒的圆整度相对于湿法制粒稍差，制粒过程中可通过调节干法制粒机压片的片厚和整理器的结构来控制颗粒的圆整度。

(iii)制粒后颗粒细粉仍较多：物料的可压性差，更换可压性好的物料，如微晶纤维素，预胶化淀粉；干燥黏合剂的用量较少，可增加干燥黏合剂的用量；压辊的压力小，压片易碎，可增加压辊的压力或送料速度。

(iv)物料粘压辊：物料中润滑剂的用量较少，应增加润滑剂的含量，但应注意润滑剂的总用量，在能改善或解决物料粘压辊的前提下，能少加则少加。物料中有吸湿性物料，也会引起物料粘压辊的现象。

(v)制粒过程中送料不连续导致压出的薄片不连续：原辅料混匀后流动性太差， 更换流动性好的物料或物料中添加助流剂。

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