无尘无菌室隔离器不同参数的影响？

无尘无菌室中注射剂生产线隔离器的关键工艺参数包括单向气流的风速控制、压差控制、气流流型、内部温湿度、内部洁净度、灭菌的性能、清洗性能等，这些工艺参数的变化会对整个隔离系统的无菌保护造成极大的影响，甚至造成产品的微生物染菌或热原超标。

(1)单向气流的风速控制

一般单向流的风速法规推荐控制在0.36 ~ 0.54m/s的范围内，隔离器单向流风速在均流膜下方的150 ~ 300mm的范围进行测试。单向流风速过高，特别是个别位点出现高风速时，可能导致气流遇到工作面的障碍物时产生反弹，造成不同关键工艺区域的交叉污染。同时风速过高时，可能导致内部设计的高效过滤器压力过大，影响高效过滤器的使用寿命，甚至造成过滤器破损，造成隔离器内部的洁净环境的破坏。隔离器内部应设计有风速传感器及检测高效过滤器两端压差的传感器。当风速超过预设范围时，防止可能的洁净环境破坏或产品的“阳性”。

(2)压差控制

根据GMP要求，不同洁净区域的压差应控制在9~15Pa (推荐值)。在注射剂隔离器中，为保证可使用鼠洞实现完成工艺过程的产品进行连续无菌传递，不同的隔离器区域应维持设定的压差控制。对于典型的无菌注射剂生产线隔离系统。冻干制剂进料模式/液体制剂灌装模式的压差梯度设计，由于液体物质的扩散性相对较差，通常整线的压差梯度设计为正压，外壁清洗区域设计为负压，用于物质产品由隔离器向背景环境的传出。冻干制剂出料模式的压差梯度设计，冻干制剂冻干为粉体后，扩散性能较高，易造成逸散，整个压差设计为负压设计，重点用于对人员的保护。

在生产过程中，由于不同的生产过程中可能涉及鼠洞门的开关、烘箱小门的开关、冻干小门的开关及使用手套组件执行干涉操作，这些过程均会影响压差，这个过程中的瞬间压差应高于0Pa并在程序设定的时间内恢复。而对于整个灭菌过程，为防止隔离器灭菌完成后舱体内部再次污染，应在整个灭菌过程中保持正压模式，维持在+10~+15Pa的压差梯度。如在生产过程中压差梯度无法维持，关键操作区域可能会受到其他区域的污染，造成交叉污染。而隧道烘箱与隔离器之间的压差梯度异常时，可能造成遂道烘箱灭菌段与表冷段的压差失效，从而导致干热灭菌失效甚至导致内部高效过滤器着火；如外壁清洗区域的压差失效，可能导致特殊物质逸散，造成人员危害，甚至人员受伤。如在灭菌过程中无法维持正压，关键操作区域在灭菌完成后可能再次被背景环境污染，造成产品污染甚至形成阳性结果。隔高器内部应设计有监测隔离器内部的压差变送器，当舱体内部超过预设范围时触发报警，防止可能的洁净环境破坏或产品的污染。

(3)气流流型

无菌注射剂生产线隔离器内部设计为A级洁净环境，内部通常设计为单向气流，用于对内部直接与产品接触物料的气流保护。通常气流流型测试应对均流膜下方平面及工作面进行，整个气流流型测试应对生产过程中的生产前安装(如灌装针头组装等)、生产中干扰操作(如卡塞、传感器调整、碎瓶处理、环境监测操作等)等操作状态下的气流流型进行测试并录像。整个气流流型应无明显的气流旋转或翻滚、无明显的气流滞留且无明显死角。如气流流型有明显的紊流等，表征隔离器内部部分区域存在明显的交叉污染点位，可能造成开口容器的污染，导致产品出现阳性结果。如在执行生产操作过程中出现明显的紊流等，应根据气流流型录像对整个过程的标准操作规程进行重新规范，防止可能出现的交叉污染。中净环球净化可提供无尘室、无菌室的咨询、规划、设计、施工、安装改造等配套服务。

(4)内部温湿度

隔离器内部生产的产品所需的温湿度要求：对于配置有清洗系统的隔离器而言，需提供较高的温度控制以保证隔离器内部清洗后的残留溶液得以烘干；整个汽化过氧化氢灭菌过程需提供稳定的湿度控制措施。通常情况下，生产线隔离器的温度应控制在(22±3)℃，同时湿度应控制在45%~65%RH的范围内。对于清洗后的干燥过程，内部的温度应达到30℃以上并能保证隔离器内部清洗后接近100%RH湿度的环境得以在短时间内降低至生产所需的要求。对于灭菌的预处理阶段，应能保证隔离器内部湿度降低全45%RH以下。生产过程中的温湿度控制，应根据制品特性而定。隔离器内部应设计有监测隔离器内部温湿度的变送器，当舱体内部温湿度超过预设范围时触发报警。

(5)内部洁净度在线监测

内部洁净度在线监测通过内部集成的环境监测系统进行，用于实时监测隔离器内部环境。所有的环境监测位点均设置于生产的关键工艺位点，采集的数据用于合格批次的产品放行或不合格批次原因分析的关键数据。

(6)灭菌性能

集成于隔离器内部的灭菌系统用于降低隔离器内部空间及暴露表面的生物负载，保证隔离器内部空间的洁净环境。由于汽化过氧化氢灭菌过程受多个因素的影响，无法像湿热灭菌或干热灭菌那样通过单个物理参数进行日常监测过程，即通过浓度数据进行监测的方式不能作为其灭菌性能判断的依据。根据UPS 40 <1229.11>的说明，汽化过氧化氢浓度无法作为整个灭菌过程灭菌效力的判断依据。因此整个灭菌过程有以下几个方面的物理参数需要测试和确认。

①汽化单元的温度：根据不同厂家的汽化过氧化氢发生原理，汽化单元的温度控制在102~165℃不等。而在实际运行过程中，这一参数通常作为默认数据进行控制并监测关键的数据报表。如汽化单元温度出现异常，可能造成隔离器内部的汽化过程出现问题，导致之前经验证的灭菌过程无法达到实际的灭菌效果，导致内部洁净环境微生物的滋生，出现可能的污染。汽化单元中设计有监测温度的温度传感器，当温度超过设计的温度范围时，触发报警并停止过氧化氢汽化过程。

②过氧化氢进液精度：作为汽化过氧化氢发生的源头，过氧化氢进液的精度极大地影响隔离器灭菌过程。通常要求的过氧化氢进液精度控制在±10%的范围内，用于保障灭菌过程的可重复性。如进液精度出现极大的偏差，会导致灭菌过程失效，出现可能的污染或交叉污染。过氧化氢的进液量通过安装于储液罐下部的称重传感器进行实时监测并记录在报表中。

③灭菌表面的温湿度：温度和湿度会影响隔离器内部汽化过氧化氢的分布状态，如果温湿度波动较大则会造成过氧化氢在内部分布的不均匀，从而导致灭菌效果不好。因此，因当考虑灭菌时隔离器舱体内部部件或设备表面的温度，尤其是某些经过蒸汽灭菌的设备和部件。

(7)清洗性能

作为活性物质去除及污染物清除的关键工艺，清洗系统的清洗性能对于防止产品间的污染及活性物质对人员健康危害起着至关重要的作用。对于隔离器而言，应对其覆盖范围进行确认，执行核黄素测试，核黄素浓度使用0.02%或0.1%。清洗参数包括清洗水用量、水压等参数。

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