gmp净化工程中原料药工艺设备

gmp净化工程中原料药生产过程中使用到的主要设备包括以下几类。

(1)罐类

发酵罐、反应罐、萃取罐、结晶罐、储罐、高位计量罐等通常用于合成反应、发酵、提取、结晶、计量与物料储存的设备。

①发酵罐    多数用于抗生素生产，大型者容积可达 100m³以上。部分生物化学反应过程，也采用类似装置但规模较小。对发酵罐来说，其主要任务是完成培养发酵，菌种要经实验室斜面、摇瓶培养后逐步经种子罐、中罐再移种至发酵罐。因此要求在接种以前先对罐中的培养液进行灭菌并冷却至培养温度；同时用经除菌的压缩空气保压；再将种子在无菌条件下输人种子罐，经在种子罐培养结束再逐级移种扩大。在接种及移种过程中，要事先对所经过的管道配置蒸汽灭菌的设施，包括蒸汽引入及原管道中存留空气排出的设施。

对大容积发酵罐的培养液灭菌，常采用连续灭菌法处理。培养液配料搅匀以后，用泵送入连续灭菌器，经过规定温度、压力及停留时间以后，进入已经灭菌的发酵罐中。其温度、压力及停留时间应严格控制，并经灭菌验证。

机械搅拌轴的轴封，不得采用填料密封。因为密封填料没有彻底灭菌的条件，而且被磨损的填料，有可能落人发酵罐中引起污染。采用机械密封也应注意对搅拌系统进行平衡仪正，尽量減少轴的晃动，密封面也应有补偿裝置来消除因晃动引起的密封面受压不均。

②反应罐    在合成物的生产中使用的化学反应装置。其中多数是罐式反应器，也有连续式或连续-分批相结合的型式。在反应设备中除了反应过程有易污染物料进入以外，一般不需设置蒸汽灭菌设施。如果有易污染物料进人，则应参考发酵罐的灭菌，增设灭菌管道等设施，而且进入系统的物料需在进入系统以前进行灭菌或除菌。反应罐的规模应以容纳一个批号物料为基准考虑。反应罐要求可以在线清洗。反应罐所配备的搅拌系统应根据不同的反应物系，如液-液、液-固、气-液或气-液-固系统，配置有效的叶型及搅拌强度，以保证反应达到预期效果。反应罐也应根据反应所需温度变化配备加热或冷却系统。

③萃取及浸取系统    萃取及浸取是把有效成分从液相或固相中用另一液相进行混合接触并重新分离，使有效成分转移的过程。此类设备要求其设备本体及所附属之管道不积存料液，并可在线清洗。对浸取设备还应能在每批操作结束后，将被浸取固体物料全部排净，并能进行在线清洗。

④结晶罐    结晶设备可在线清洗，无菌生产还需要在线灭菌。结晶设备底部排料口与底部阀门之间不能有空间，以防在此区域因搅拌不充分而形成不规则结晶，甚至形成堵塞，因此应采用向上开启的底阀。

结晶罐的搅拌也应配置合适的轴封，轴封的磨损端面可能有磨脱的颗粒，应利用结晶罐的正压操作以及磨损物承接槽（此槽应加设排泄通道，可在清洗及灭菌时得以处理）加以控制，不使此类磨脱颗粒混入成品。

搅拌叶轮及组合应根据结晶工艺要求如颗粒度、晶型等进行对比选配；在冷却结晶过程中也注意叶轮的选用，以防止晶体在器壁形成结晶层。中净环球净化可提供GMP车间、洁净室、无菌车间、净化车间、实验室的咨询、规划、设计、施工、安装改造等配套服务。

（2）固-液分离干燥设备

原料药多是在反应罐中进行反应，后期处理需要去除滤渣或者提取溶液，所以因-液分离用设备也是常用的生产设备、常用的有离心机，三合一设备、过滤器等。原料药经过提取过滤结晶后，需要去除多余的水分或者溶媒达到预期的干燥程度，常用的干燥设备有真空干燥箱、回转干燥器、带式干燥器等。

①三合一设备    将过滤、洗涤、干燥功能集于一体的设备通称“三合一”设备，是生产中常用的关键设备，这三道工序是在同一台设备内完成的，因此大大降低了产品被污染的风险。罐式“三合一”设备的罐体类似一个大型抽滤器，底盘由金属烧结板滤网、支撑板和加热板组合而成。罐身有夹套用于加热和冷却，罐内有可上下运动的搅拌器，搅拌器为中空结构，通入介质用于加热和冷却，在干燥阶段起主要作用。容器内可通惰性气体进行保护，由“输入/输出”接口系统、工作系统、取样系统、CIP 与 SIP系统组成。

②离心机    离心就是利用离心机转子高速旋转产生的强大的离心力，加快液体中颗粒的沉降速度，把样品中不同沉降系数和浮力密度的物质分离开。所以需要利用离心机产生强大的离心力，才能迫使这些微粒克服扩散产生沉降运动。离心机是利用离心力，分离液体与固体颗粒或分离液体与液体的混合物中各组分的机械。离心机主要用于将悬浮液中的固体颗粒与液体分开；或将乳浊液中两种密度不同，又互不相溶的液体分开（例如从牛奶中分离出奶油)；它也可用于排除湿固体中的液体，例如用洗衣机甩干湿衣服；特殊的超速管式分离机还可分离不同密度的气体混合物；利用不同密度或粒度的固体願粒在液体中沉降速度不同的特点、有的沉降高心机还可对困体颗粒按密度或粒度进行分级、离心分离机的作用原理有离心过滤和离心沉降两种。离心过滤是使悬浮液在离心力场下产生的离心压力，作用在过滤介质上，使液体通过过滤介质成为滤液，而固体颗粒被截留在过滤介质表面，从而实现液-固分离；离心沉降是利用悬浮液（或乳浊液）密度不同的各组分在离心力场中迅速沉降分展的原理，实现液固（或液液）分离。

③过滤器    小批量的生产中会用到的过滤设备一般常用的为袋式过滤器、板框过滤器、除菌过滤器、压滤器等。当使用此类设备时，应充分考虑过滤介质的材质、孔径大小、过滤效率、过滤面积；无菌原料药生产的除菌过滤器还应该考虑滤材与产品、溶媒的相溶性，细菌的截留能力等因素。

④真空干燥箱    真空干燥箱为较古老的干燥装置，箱内被加热板分成若干层。加热板中通人热水或低压蒸汽作为加热介质，将铺有待干燥药品的料盘放在加热板上，关闭箱，箱内用真空泵抽真空。此设备易于控制，可冷凝回收被蒸发的溶媒，干燥过程中不易被污染，但由于不易对料盘进行在线清洗（CIP）和在线灭菌（SIP)，干燥速度慢，工人劳动强度大，现在大生产上已很少应用，多用于中、小试生产或包材热处理。

⑤真空回转干燥器    真空回转干燥器源自双锥混合器，多为圆柱形器身、两头锥形，也俗称双锥干燥器。锥体中部有两个中空悬轴，用以设备旋转支撑和真空、热水的通道。在干燥器中边干燥边转动，对整批的均一性有良好保证。热介质由一端中空管进入夹套，器内热气随另一端中空管中的排气管排出，并经冷凝回收挥发的溶媒。目前国内制造广家很多。后来又出现了单轴回转干燥器、多维旋转干燥器、倾斜式回转干燥器等类似产品。此设备的配套装备有真空系统、溶媒回收系统、清洗灭菌系统等。由于此设备操作简单，间歇生产，易于调节、可以进行在线清洗和在线灭菌，因此成为中小型抗生素生产企业的首选设备。

⑥带式干燥器    可实现自动化生产，是可连续干燥设备，其干燥速度快，适用于散粒状物料的干燥，待干燥物料由一端加料器进入干燥器，过滤后的空气由鼓风机经加热送入腔室与固体物料接触或者直接将腔室内空气加热维持在一定温度，通过网带将物料连续从加料端传输到出料端并经过干燥处理。

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