无菌制剂洁净车间注射用水系统

无菌制剂洁净车间的注射用水是无菌生产工艺中很为重要、应用很广泛的一种原料，同时，在设备、包装材料的清洗过程中，注射用水也会大量使用。注射用水制备工艺流程的选择需要考虑以下一些因素： 原料水水质、产水水质、设备工艺运行的可靠性、系统微生物污染预防措施和灭菌措施、设备运行及操作人员的专业素质、适应不同原水水质变化的适应能力和可靠性、设备日常维护的方便性、设备的产水回收率、日常的运行维护成本、系统的监控能力。

注射用水是生产注射剂较为关键、很基础的一种原料， 热原控制尤为关键。热原是导致体温升高的致热物质，所以注射用水应严格控制热原的含量，采用蒸馏法制备注射用水的注射水设备主要有单效蒸馏水机、多效蒸馏水机、热压式蒸馏水机。蒸馏是通过气液相变法和分离法来对原料水进行化学和微生物纯化的工艺过程，在这个工艺中纯化水被蒸发，产生的蒸汽从水中脱离出来，而流到后面去的未蒸发的水溶解了固体、不挥发物质和高分子杂质。在蒸馏过程当中，小分子杂质可能被夹带在水蒸发后的蒸汽中，所以需要通过一个分离装置来去除细小的水雾和夹带的杂质，纯化了的蒸汽经冷凝后成为注射用水。

 单效蒸馏水机：主要用于实验室或科研机构的注射用水制备，通常情况下产量较低。单效蒸馏水机主要由蒸发室、分离室、冷凝器组成。原料水通过蒸发室加热成蒸汽后，通过分离室进行分离，再进入冷凝器，得到的冷凝水即成为注射用水。由于单效蒸馏只蒸发一次， 加热蒸汽消耗量较高，能源浪费比较大，所以逐渐被淘汰。

多效蒸馏水机：多效蒸馏水机设备通常由两个或更多蒸发换热器、分离装置、预热器、两个冷凝器、阀门、仪表和控制部分等组成。一般多效蒸馏水机有3~8效，每效包括一个蒸发器、一 个分离装置和一个预热器。在一个多效蒸馏设备中，经过每效蒸发器产生的二次蒸汽(纯蒸汽)都是用于加热原料水的，并在后面的各效中产生更多的纯蒸汽，纯蒸汽在加热蒸发原料水后经过相变冷凝成为注射用水。由于在这个分段蒸发和冷凝过程中，只有第一效蒸发器需要外部热源加热，经后面一效产生的纯蒸汽和各效产生的注射用水的冷凝是用外部冷却介质来冷却的，所以在能源节约方面效果非常明显，效数越多，节能效果越好。在注射用水产量一定的情况下， 要使蒸汽和冷却水消耗量降低，就得增加效数，但是效数越多，投资成本越高，所以合理选择效数是使用方应该考虑的问题。

为了防止系统发生污染，多效蒸馏水机的第一效蒸发器、全部的预热器和冷凝器均需采用双管板结构，内管板采用胀接，外管板采用焊接或者内外管板均采用胀接的加工方法。

多效蒸馏水机的工作原理：原料水(纯化水)先经过冷凝器(根据设备大小，进一个或两个冷凝器)的管程后，串联进入各效预热器。此时，原料水被含纯蒸汽和蒸馏水的汽-液混合物加热，进入第一效蒸发器，在布水盘的作用下，纯化水均匀地从蒸发器的列管内壁流下，在蒸发列管内形成均匀的液膜，同时列管外壁流动的工业蒸汽进行热交换，迅速蒸发成为蒸汽和部分未蒸发的原料水，在压力差的作用下向蒸发器下部运动，未蒸发的原料水被压入下一效蒸发器。 蒸发产生的纯蒸汽通过分离装置后作为下一效的热能对未蒸发的原料水进行加热蒸发，纯蒸汽冷却后变成蒸馏水。依次类推，直到后面一效产出的纯蒸汽与前面产出蒸馏水一同进入冷凝器，在原料水和冷却水作用下，成为设定温度的蒸馏水，经电导率仪在线检测合格的蒸馏水作为注射用水输出，不合格的蒸馏水将自动排放。中净环球净化可提供无菌车间、洁净车间的咨询、规划、设计、施工、安装改造等配套服务。

从热能的综合利用来看，原料水经过冷凝器和预热器，把原料水的温度升到100℃左右， 进入蒸发器后第一效蒸发器产生的蒸汽能用于加热下一效的原料水，这种热能的重复利用大大降低了热能的消耗。多效蒸馏水机的效率取决于加热蒸汽的压力和蒸馏水机的效数。工业蒸汽的压力越大，能够产出的蒸馏水越多，效数越多则热能的利用率越高。

在多效蒸馏水中关键的技术是气-液分离技术。蒸馏法对原水中不发挥性的有机物、无机物包括悬浮物、胶体、细菌、热原等杂质有很好的去除作用。目前，多效蒸馏水机主要的分离技术有重力分离、螺旋分离、导流板撞击分离等。

S型蒸馏水机：通常是指采用丝网分离的蒸馏水机机型。重力分离是利用液滴本身的重力来实现气-液分离的方法；原料水从列管中流下时，经过工业蒸汽闪蒸后，纯蒸汽和多余的料水直接进入分离器底部，气流经180℃转向向上，这使一部分液滴从气流中分离并沉降下来；上升的气流经过上端丝网时，速度再次降低，细小的液滴经过丝网的阻挡后再次沉降滴落。

F型蒸馏水机：通常指采用螺旋分离的蒸馏水机机型，可有效实现汽-液分离。热原具有水溶性，仅存在于水以及蒸汽/水混合液滴中，由于液滴与蒸汽的密度差，在沿着螺旋轨道高速运动时，液滴和蒸汽的离心力存在非常大的差异，从而可以实现汽-液分离。基于螺旋轨道半径可使离心力产生差异，螺旋分离可分为内螺旋分离和外螺旋分离两种方式，内螺旋分离方式受其结构限制，离心加速度低于外螺旋分离方式，除沫效率不足，所以一般需增加丝网除沫进行再次分离。丝网除沫器利用惯性碰撞、气体吸附、截留作用以及静电吸附等原理来实现分离。外螺旋分离由于螺旋高度足够，气流上升时旋转气流对液滴产生的离心力非常大，能够充分将液滴分离出去，达到非常理想的分离效果。

B型蒸馏水机：通常采用导流板撞击式分离，导流板撞击式分离是一种分离效果较好的分离技术。 当带有液滴的气流通过这种通路时，液滴会和挡板发生碰撞，之后液滴停留在上面，形成大液滴经排液管排出。由于汽-液折返角度不大，虽进行多次折返，但是如果气流的减速效果不理想时，撞击力偏小，导致分离效果不一定好， 所以在出汽的末端再经过换向和丝网，能大大提高蒸馏水的品质。

B型蒸馏水机与S型蒸馏水机和F蒸馏水机的区别不仅仅是分离方式不同，蒸发的方向上也有区别：B型蒸馏水机采用下蒸发原理，其蒸发部分在下部，蒸汽是自然上升，而且原料水与工业蒸汽属于全接触式(浸没式)；而S型和F型蒸馏水机采用上蒸发原理，而且蒸发的效果与原料水的布水方式和效果有直接的关系；所以在能源消耗上B型蒸馏水机要优于其他两种。

无菌制剂洁净车间注射用水分配系统：注射用水的储存与分配系统包括储存单元、分配单元和用点管网单元。一个良好的储存与分配系统的设计需兼顾法规、系统质量安全、投资和实用性等多方面的综合考虑，并杜绝设计不足和设计过度的发生。在合理的成本投入下，应采用能大限度降低运行和微生物污染风险的设计特性。系统将符合要求的水连续输送到使用点的能力可用来衡量系统的设计是否成功，因此选择哪些设计特性才能以高的投资回报率达到要求的水质标准是制品工程所面临的挑战。

储存与分配系统的正确设计对注射用水系统成功与否至关重要。任何注射用水储存与分配系统都须达到下列三个目的：保持注射用水水质在药典要求的范围之内；将注射用水以符合生产要求的流量、压力和温度输送到各工艺使用点；保证初期投资和运行费用的合理匹配。

注射用水储存与分配系统的设计形式多种多样，选择何种设计形式主要取决于用户需求与生产要求。注射用水系统分配单元是整个储存与分配系统中的核心单元。分配系统的主要功能是将符合要求的注射用水输送到工艺用点，并保证其压力、流量和温度符合工艺生产或清洗等需求。分配系统采用流量、压力、温度、TOC、电导率、臭氧等在线检测仪器来进行水质的实时监测和趋势分析，并通过周期性灭菌的方式来有效控制水中微生物负荷，按照质量检测的有关要求，整个分配系统的总供与总回管网处还需安装取样阀进行水质的取样分析。

分配系统主要由以下元器件组成：带变频控制的输送泵、换热器及其加热或冷却调节装置、取样阀、隔膜阀、316L材质的管道管件、温度传感器、压力传感器、电导率传感器与变送器、TOC传感器及其配套的集成控制系统(含控制柜、I/O模块、触摸屏、有纸记录仪等)。

取样是注射用水系统进行性能确认的一种关键措施， FDA 规定，注射用水取样量不得小于100mL，以100~ 300mL为宜。为保证取样的安全性，防止污染，ISPE 推荐采用卫生型专用取样阀进行纯化水和注射用水的离线取样；取样阀主要安装于制水设备出口、分配系统总供、总回管网以及无法随时拆卸的硬连接使用点处。

注射用水用点管网单元是从制水间分配单元出发，经过所有工艺用水点后回到制水间的分配系统，其主要功能是通过管道将符合药典要求的制品用水输送到各使用点。用点管网单元主要由以下元器件组成：取样阀、隔膜阀、管道管件、支架与辅材、保温材料等。对于注射用水系统，还包含冷用点降温模块。用点管网单元的管道管件主要由管道、弯头、三通、U型弯、变径、卡箍、卡盘和垫圈组成。

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