制剂无菌车间工艺工序

制剂无菌车间片剂的压片工序如下：

①松片

a.现象：片剂压成后，硬度不够，表面有麻孔，用手指轻轻加压即碎裂。

b.原因分析及解决方法：(i)原辅料粉碎细度不够、纤维性或富有弹性物料或油类成分含量较多而混合不均匀。可将物料粉碎过100 目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当增加压片机的压力、增加油类物吸收剂充分混匀等方法加以克服。(ii) 黏合剂或润湿剂用量不足或选择不当，使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不匀，粗粒与细粒分层。可选用适当黏合剂或增加用量、改进制粒工艺、延长软材搅拌时间、混均颗粒等方法加以克服。(iii) 颗粒含水量太少，过分干燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的物料在颗粒干燥过程中失去较多的结晶水，使颗粒松脆，容易出现松裂片。故在制粒时，按不同品种应控制颗粒的含水量,如制成的颗粒太干时，可喷入适量稀乙醇(50%~60%)，混匀后压片。(iv) 颗粒的流动性差，填入模孔的颗粒不均匀。(v)有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粉器及下料口，影响填充量。(vi) 压片机械的压力过小，多冲压片机冲头长短不齐，车速过快或加料斗中颗粒时多时少，可调节压力、检查冲模是否配套完整、调整车速、勤加颗粒使料斗内保持一定的存量等方法克服。(vii)片剂露置过久，吸湿膨胀而松片，应在干燥、密闭条件下贮藏。

②裂片

a.现象：裂片也称为分层，较明显的分层在压片机出料部位就能看出有不完整的薄片。

b.原因及解决方法：裂片主要由于颗粒的可压性差导致。

(i) 处方原因：处方本身可压性差，这往往出现于大规格的片剂中，处方中原料占比大但可压性极差，在处方开发时需要尽量增加可压性辅料的用量。物料本身弹性较强、纤维性物料或因含油类成分较多，可加入糖粉以减少纤维弹性，加强黏合作用或增加油类物料的吸收剂，充分混匀后压片。黏合剂或润湿剂不当或用量不够，颗粒在压片时黏着力差。颗粒太干、含结晶水物料失水过多造成裂片，解决方法与松片相同，有些结晶型物料，未经过充分的粉碎，可将此类物料充分粉碎后制粒。

(ii)颗粒问题：湿法制粒的品种一般都是在原辅料粉末状态下可压性太差，需要将物料制成颗粒从而提高其可压性。若制湿颗粒的环节出现颗粒过少、过松会使终干颗粒整粒后细粉增多。这就需要制粒过程中尽量成粒，且在后续的操作过程中尽量不破坏颗粒；可以尝试将制粒时间延长、软材制粒与干颗粒整粒筛网目数尽量相同避免损坏颗粒、提高干颗粒水分。

(iii)压片机主、预压的调整：使用单冲压片机手动压片不容易出现裂片，原因是片子在外力下缓慢形成，而机械化后其速度达数十万片每小时，素片在很短时间内成型，物料瞬间承受的压力增大，自身反作用力也会增大，当大于结合力时就会形成裂片。现有的压片机通过预压轮先将片子压到一定程度，再通过主压轮进行终压片，因此可以在一定程度上通过调整预压强度来改善裂片。

(iv)压片机压力过大，反弹力大而裂片；车速过快或冲模不符合要求，冲头有长短，中部磨损，其中部大于上下部或冲头向内卷边，均可使片剂顶出时造成裂片。可调节压力与车速，改进冲模配套，及时检查调换。

(v)压片室室温低、湿度低，易造成裂片，特别是黏性差的物料容易产生，调节空调系统可以解决。

(vi)空气排空的影响：压片机将一定体积的颗粒压成片时，会伴随空气排出的过程，如粉末中部分空气不能及时逸出而被压在片剂内，当解除压力后，片剂内部空气膨胀造成裂片。另外，细粉过多、润滑剂过量均可以引起裂片。

(vii)降低压片机转速、筛去部分细粉与适当减少润滑剂用量等都有利于改善裂片情况。

③粘冲与吊冲

a.现象：粘冲是指压片时片剂表面细粉被冲头和冲模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字冲头更容易发生粘冲现象。吊冲是指冲杆在转台的冲杆孔内不能跟随转台的旋转在轨道(凸轮曲线)上做自由的上下运动，一且发生吊冲之后，产生的后果是严重的。

b.原因及解决方法

(i)颗粒含水量过多、含有引湿性物料、操作室温度与湿度过高等情形易产生粘冲。由于含水量高而产生粘冲，在生产中的现象是冲的表面由光滑开始慢慢变成雾蒙蒙，一些刻痕或字体周围粉末聚集，导致素片表面缺损或呈现褶皱。粘附上的物料用工具较难清除，需用纯化水或75%酒精才能使冲表面重新光滑，这种粘冲现象主要的原因是物料水分过高或润滑剂量不够，这种粘冲表现在物料主动粘附于冲上。解决方案是研发时尽量提高润滑剂比例，生产时注意操作室的温湿度，尽量将水分控制在下限取间，压片时供料装置速度减慢，减少颗粒损伤。

(ii)润滑剂用量过少或混合不匀、细粉过多，主要原因是细粉多，可压性降低导致粉末之间黏性偏低，被动粘附在冲头表面。在生产中的现象是细粉直接在刻痕或刻字周围聚集，若冲表面不带刻痕或刻字则会直接避免，粘附上去的冲不规律，粘附物容易去除，去除后片面光滑。解决方案是需提高颗粒硬度，干燥水分不能过低，以免整粒时产生更多的细粉；压片机降低速度也会有些改善，使得物料充分受力接触后不易被冲头的作用力带走；或适当增加润滑剂用量并充分混合，可解决粘冲问题。

(iii)冲头表面不干净，有防锈油或润滑油、新冲模表面粗糙或刻字太深有棱角。可将冲头擦净、调换不合规格的冲模或用微量液状石蜡擦在刻字冲头表面使字面润滑。此外，如为机械发热而造成粘冲时应检查原因，检修设备。中净环球净化可提供无菌车间、GMP车间的咨询、规划、设计、施工、安装改造等配套服务。

(iv)冲头与冲模配合过紧造成吊冲，应加强冲模配套检查，注意压片机的清洁保养，特别是冲杆孔及冲模的清洁，注意压片机轨道与冲模之间的润滑；经常检查转台冲模孔是否处于超差状态，检查冲模及轨道是否已经磨损，轨道是否松动；物料(颗粒)细粉不宜过多、不宜过黏、不宜过湿(16~60目细粉含量<10%)；控制适宜的环境温度与湿度，压片机较佳的工作温度为23~25℃， 相对湿度为55%。

(v)压片机的压力不足，造成粘冲。调压器未锁紧或换批后未调整压力。

(vi)刻字设计不合理，相应更换冲头或更改字符设计。冲头刻字太深，笔画有棱角、未成圆钝形，冲头凹度太深，在顶部容易粘冲。

④片重差异超限

a.现象：片重差异超限指片重差异超过规定的限度。

b. 原因及解决方法

(i)颗粒粗细分布不匀，压片时颗粒流速不同，致使填入模孔内的颗粒粗细不均匀，如粗颗粒量多则片轻，细颗粒多则片重。应将颗粒混匀或筛去过多细粉，如不能解决时，则应重新制粒。

(ii)如有细粉粘附冲头而造成吊冲时可使片重差异幅度较大，此时下冲转动不灵活，应及时检查，拆下冲模，擦净下冲与模孔即可解决。

(iii)颗粒流动性不好，流入模孔的颗粒量时多时少，引起片重差异过大而超限，应重新制粒或加入适宜的助流剂如微粉硅胶等，改善颗粒流动性。

(iv)加料斗被堵塞，此种现象常发生于黏性或引湿性较强的物料。应疏通加料斗、保持压片环境干燥，并适当加入助流剂解决。

(v)冲头与模孔吻合性不好，例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多粉末，致使下冲发生“涩冲”现象，造成物料填充不足，对此应更换冲头、模圈。

(vi)车速过快，填充量不足。

(vii)下冲长短不一或者饲粉器未安装到位，造成填料多少不一。

⑤崩解迟缓

a.现象：一般的口服片剂都应在胃肠道内迅速崩解，若片剂超过了规定的崩解时限， 即称为崩解超限或崩解迟缓。水分的透入是片剂崩解的首要条件，而水分透入的快慢与片剂内部的孔隙状态和物料的润湿性有关。

b.原因及解决方法

(i)原辅料的可压性：可压性强的原辅料被压缩时易发生塑性变形，造成片剂的崩解较慢，应该选择合适的原辅料。

(ii)颗粒的硬度：颗粒的硬度较小时，易因受压而破碎，造成崩解时间延长；颗粒干燥温度过高或干燥时间过长影响颗粒过干，过硬，造成水分透入得比较慢，影响崩解。

(iii)压片力：在一般情况下， 压力越大，片剂崩解越慢。因此，压片时压力应适中，否则片剂过硬，难以崩解，但是也有些片剂的崩解时间随压力增大而缩短。

(iv)黏合剂：黏合剂黏性太强或用量太多；润滑剂疏水性太强与用量太多。黏合剂用量过多，搅拌时间太长，黏合力越大，片剂崩解时间越长。在生产中应选用适当的黏合剂以及适当的用量，注意控制搅拌时长。

(v)崩解剂：崩解剂选择不当，内崩解剂用量太少或不足。

(vi)片剂贮存条件的影响：片剂经过贮存后，崩解时间往往延长，这主要和环境的温度与湿度有关，亦即片剂缓缓地吸湿，使崩解剂无法发挥其崩解作用，片剂的崩解因此而变得比较迟缓。贮存温度较高或引湿后，含胶、糖或浸膏的片子崩解时间可能会延长。

⑥压片操作注意事项：压片机运行过程中应经常注意主压轮受力情况，当主压轮受力超出设定上下限造成机器停机时，应注意剔废器是否将不合格素片剔除。清理冲模，检查饲粉器是否充满粉末，检查颗粒粒度比例。压片机运行过程中，应经常注意素片外观，如外观出现污渍，片面有缺角 、不光滑的现象应立即停机，检查上下冲边缘有无缺口，冲模内表面是否光洁明亮等。为保持片重及片重差异稳定，压片机的速度应逐步慢慢提高。

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