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注射剂无菌车间冷冻干燥工艺

作者: 深圳市中净环球净化科技有限公司发表时间:2022-07-26 17:43:07浏览量:345

注射剂无菌车间冷冻干燥工艺 注射剂无菌车间冷冻干燥设备是以高真空、低温方式进行物料干燥的设备,其过程是将物料在低温下冻结,抽真空,使溶剂在冰态直接进行升华干燥。冷冻干燥产品的特点是:物料保持冻结状态...
文本标签:冻干粉注射剂车间工艺,无菌车间冷冻干燥工艺

注射剂无菌车间冷冻干燥工艺

注射剂无菌车间冷冻干燥设备是以高真空、低温方式进行物料干燥的设备,其过程是将物料在低温下冻结,抽真空,使溶剂在冰态直接进行升华干燥。冷冻干燥产品的特点是:物料保持冻结状态被干燥,不产生形状收缩;由于是在冻结状态下干燥的,对不耐热物料特别合适;使用时复溶性优良。

冷冻干燥工艺过程包括预冻、减压、升华、干燥等步骤。

1.测定产品的低共熔点

所谓共熔点就是产品真正全部冻结的温度,也相当于冻结产品开始熔化的温度。不同的物料有不同的共熔点,新产品冻干时应先测定其低共熔点,然后控制冷冻温度在低共熔点以下。低共熔点是在水溶液冷却过程中,冰和溶质同时析出结晶混合物(低共熔混合物)时的温度,测定方法有热分析法和电阻法。

电阻法测定:产品的共熔点可以用一种仪器测量出来,这种仪器在测量温度变化的同时,测量其电阻的变化。纯水是几乎不导电的,但水中含有杂质时,水的导电性就明显增加,对于一种冻干产品,由于其中含有很复杂的成分,在液态时是导电的。当到达共熔点的温度时,全部液体变成固体,这时物料的电阻会发生一个突然增大的现象,这一突变与液体中的离子导电突然停止有关。因此在降温的过程中,如果进行温度的测量记录,当温度降到电阻突然增大时,这时的温度便是产品的共熔点。

如何确定预冻温度,这是很关键的问题,预冻温度通常比产品的共熔点低几度,产品就能完全冻结。在升华脱水时只要控制使产品本身的温度不高于共熔点的温度,产品就不会发生熔化现象。

2.预冻

制品在干燥前须预冻,首先纯水被冻结,导致剩余溶液浓度增加,其冰点降低。在共晶点温度冻结时,溶液中各种成分同时冻结,析出各种成分晶体所组成的混合体,呈共晶组织,然后在真空状态下进行升华,使水分直接由冰变成气,物品获得干燥,预冻是恒温降压过程,预冻温度低于产品低共熔点10~20℃。

(1)预冻方法

预冻方法有速冻法和慢冻法。

①速冻法是先将冻干箱温度降到-45℃以下, 再将产品装入箱内采取每分钟降温10~15℃,此法所得结晶粒子均匀细腻、疏松易溶,特别是对生物制品,此法引起蛋白质变性的概率很小,对酶及活微生物的保存有利。

②慢冻法每分钟降温1℃,所得结晶粗大,但有利于提高冻干效率。

(2)预冻设备

预冻设备有静态预冻和旋转预冻,静态预冻是制品通过搁板的低温表面接触而冻结,常用于西林瓶、安瓿等。搁板温度和冻结速度应随不同制品而改变,一般冷冻干燥机均设计在-50℃,可满足各种制品的预冻要求。旋转预冻是将溶液冻结在容器内壁上,如输液瓶等,可减小冰层厚度,缩短干燥周期。中净环球净化可提供无尘车间、无菌车间的咨询、规划、设计、施工、安装改造等配套服务。

(3)预冻注意事项

预冻时间一般为2~3h,实际生产中根据制品特点选用适宜的条件和方法。如果预冻温度不够低,则产品可能没有完全冻结实,在抽真空升华时,少量液体沸腾则会膨胀起泡,致使制品表面不平整。若预冻的温度太低,这不仅增加不必要的能量消耗,而且对于某些产品会减低其冻干后的成活率。

注射剂无菌车间

3.升华干燥

此过程首先是恒温减压过程,然后在抽真空条件下,恒压升温,使固态水升华除去。

(1)升华干燥阶段

干燥阶段制品预冻后,启动真空泵,冰的升华随即开始。升华干燥阶段一般分为两个阶段。

①第一阶段干燥,冰的升华在表面进行,随着过程的进行,升华面进入制品内部,水汽需通过已干燥的表层,干燥过程依赖于水汽的传递排出速率及所必需的升华热。升华所需热量主要依靠搁板对制品的热传导,此时搁板温度可控制升高一定温度,由于干层导热能力很低,制品内外层温度梯度逐渐增大,为防止制品破坏,干层不得超过允许温度,通常此阶段板温控制在±10℃间。另一方面须避免升华面的过热,应使传递给冰核心表面的热量与水分升华所需热量平衡,当制品中的冰全部升华完时,第一干燥阶段结束。

②第二阶段干燥目的是去除制品内以吸附形式结合的残余水分,以确保制品可长期贮存的状态。一般情况下为避免制品过热,不宜过分提高搁板温度,为克服水的吸附力,冻干设备在第二阶段干燥时应提供较大的压力梯度,一方面适当提高板温,此时因水分排出量减少,制品温度缓慢升高;另一方面因水分量减少,干燥器内压力有所下降,确保吸附水分的排除,第二阶段干燥须避免制品过分干燥。

(2)升华干燥方法

升华干燥法有一次升华法和反复预冻升华法。

①一次升华法:一次升华法是首先将预冻后的制品减压,待真空度达到一定数值后, 关闭冷冻机,启动加热系统缓缓升温,待冻结品的温度升至-20℃时,制品中的水分即可升华除去。此法适用于低共熔点为-10~-20℃、溶液黏度较小的制品。

②反复预冻升华法:反复预冻升华法的减压和加热升华过程与一次升华法相同, 但预冻过程需在低共熔点与共熔点以下20℃之间,温度反复升降进行预冻处理,使析出的结晶由致密变为疏松,有利于水分升华,提高干燥效率。此法适用于熔点低、结构复杂、黏度大及具有引湿性的制品,如蜂蜜、蜂王浆等。

(3)冻干曲线的制订

在冻干产品的干燥升华阶段,由于产品升华时要吸收热量,如果不对产品进行加热或热量不足,则在升华时将吸收产品本身的热量而使产品的温度降低,相应的产品蒸气压亦降低,于是引起升华速度的降低,整个干燥的时间就会延长;如果对产品的加热过多,产品的升华速率固然会提高,但在抵消了产品升华所吸收的热量之后,多余的热量会使冻结产品本身的温度上升,使产品可能出现局部熔化甚至全部熔化,引起产品出现干缩起泡现象,整个干燥就会失败。

为了获得良好的冻干产品,一般在冻干时应根据每种冷冻干燥机的性能和产品的特点,在经过试验的基础上制订出一条冻干曲线,然后控制机器,使冻干过程各阶段的温度符合预先制订的冻干曲线。也可以通过一个程序控制器,让机器自动地按照预先设定的冻干曲线来工作,从而得到合乎希望的产品。

4.再干燥

升华干燥完成后,温度继续升高,具体温度可根据制品性质确定,如0℃、25℃等,并保温干燥一段时间,以除去残余的水分,再干燥可保证制品含水量<1%

干燥后的制品极易吸潮,干燥后应迅速盖塞,干燥前将瓶口预置带槽橡胶塞,干燥结束后,箱内压塞装置将瓶塞压入瓶口,压塞可在真空或惰性气体环境下进行,应根据制品要求确定;一般干燥过程结束后,真空排气尽量用干燥的氮气或惰性气体,避免将高湿度的空气直接引入干燥箱;冻干粉针生产过程中容器清洗和灭菌、轧盖、包装等工序的操作和要求与注射用无菌分装产品基本相同。

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2022-07-26 345人浏览
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